Ipamorelin selektivitetsstudie 1998 av Raun förklarad

Studien om ipamorelins selektivitet av Kirsten Raun och medarbetare publicerades i november 1998 i European Journal of Endocrinology. Titeln är Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Författarna arbetade vid avdelningen för GH-biologi hos Novo Nordisk i Danmark, företaget som utvecklade substansen. Detta är originalartikeln som introducerade ipamorelin i den vetenskapliga litteraturen, och ordet selective i titeln är anledningen till att peptiden fortfarande diskuteras idag. Den här artikeln förklarar vad forskarna försökte uppnå, hur de testade substansen i celler och djur, vad de mätte och vad studien inte kunde visa.

Vad ipamorelinstudien ville undersöka

På 1990-talet var flera syntetiska peptider kända for att utlösa frisättning av tillväxthormon (GH) från hypofysen. De mest kända var tillväxthormonfrisättande peptiderna GHRP-6 och GHRP-2. De fungerade bra, men hade en nackdel: de höjde också stresshormonerna ACTH och kortisol, och i vissa fall prolaktin. En substans som frisatte GH utan dessa bieffekter skulle vara ett renare forskningsverktyg och en bättre läkemedelskandidat.

Författarna ställde därför två frågor. För det första: kunde de hitta en ny peptid med en GH-frisättande potens liknande GHRP-6? För det andra: skulle peptiden vara selektiv, det vill säga lämna andra hypofyshormoner orörda? Bakgrunden till hur ipamorelin vanligtvis studeras tillsammans med en GHRH-analog finns i vår guide om CJC-1295 och ipamorelin.

Så genomfördes ipamorelinstudien

Ipamorelin kom från ett omfattande kemiprogram. Forskarna utgick från GHRP-1 och tog fram en serie substanser som saknade dess centrala dipeptid, Ala-Trp. Ipamorelin identifierades inom denna serie. Det är en pentapeptid, en kedja av fem byggstenar, med sekvensen Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Två av byggstenarna är D-aminosyror och en, Aib, finns inte i naturliga proteiner, vilket gör peptiden mer motståndskraftig mot nedbrytning.

Substansen testades sedan i tre system:

• In vitro: primära hypofysceller från råtta i odling, för att mäta GH-frisättning direkt och för att kontrollera vilken receptor som var involverad med hjälp av GHRP- och GHRH-antagonister.

• Bedövade råttor: för att mäta GH-frisättning i ett levande djur.

• Vakna grisar: för att mäta GH-frisättning och, viktigt, effekten på andra hormoner: FSH, LH, prolaktin, TSH, ACTH och kortisol.

I varje system jämfördes ipamorelin med GHRP-6, och hos grisar även med GHRP-2 och GHRH. Sammanfattningen anger inte antalet djur per grupp, så vi anger inget antal.

Vad ipamorelinstudien kom fram till

Sammanfattningen redovisar detaljerade siffror, som vi listar här så som de publicerats:

• Hypofysceller från råtta: Ipamorelin frisatte GH med en EC50 på 1,3 ± 0,4 nmol/l och en maximal effekt på 85 ± 5 procent, jämfört med 2,2 ± 0,3 nmol/l och 100 procent för GHRP-6. De två substanserna var alltså lika när det gäller potens och effektivitet.

• Receptor: Försök med antagonister visade att ipamorelin, precis som GHRP-6, stimulerar GH-frisättning via en GHRP-liknande receptor och inte via GHRH-receptorn.

• Bedövade råttor: Ipamorelin hade en ED50 på 80 ± 42 nmol/kg och en maximal GH-nivå på 1545 ± 250 ng/ml, jämfört med 115 ± 36 nmol/kg och 1167 ± 120 ng/ml för GHRP-6.

• Vakna grisar: Ipamorelin hade en ED50 på 2,3 nmol/kg och en maximal GH-nivå på 65 ng/ml plasma. GHRP-6 gav 3,9 nmol/kg och 74 ng/ml. GHRP-2 var mer potent men mindre effektiv, med 0,6 nmol/kg och 56 ng/ml.

• Andra hormoner: Ingen av de testade substanserna påverkade FSH, LH, prolaktin eller TSH hos grisar. GHRP-6 och GHRP-2 höjde båda ACTH och kortisol. Ipamorelin höjde inte ACTH eller kortisol till nivåer som skilde sig signifikant från dem som sågs efter GHRH. Detta gällde även vid doser mer än 200 gånger högre än ED50 för GH-frisättning.

Författarna drog slutsatsen att ipamorelin var den första GHRP-receptoragonisten med en selektivitet för GH-frisättning liknande den hos GHRH själv, och de beskrev den som en intressant kandidat för klinisk utveckling.

Begränsningar i ipamorelinstudien

• Endast data från djur och celler: Studien använde celler och djur från råtta och gris. Inga människor deltog.

• Författarskap från industrin: Alla författare var anställda vid företaget som utvecklade substansen och innehade patentet. Detta är normalt för en upptäcktsartikel, men innebär att studien inte var oberoende.

• Akuta mätningar: Försöken mätte hormonsvar efter enstaka doser. Artikeln beskriver inte upprepad dosering eller långtidseffekter.

• Okända gruppstorlekar: Sammanfattningen anger inte hur många djur som användes i varje försök.

• Senare utveckling: Ipamorelin togs in i kliniska prövningar för en gastrointestinal indikation men godkändes aldrig som läkemedel. Selektivitetsfynden hos djur har inte bekräftats i en publicerad långtidsstudie på människor.

Vad detta betyder för ipamorelinforskningen

Denna artikel fastställde de två egenskaper som definierar ipamorelin i litteraturen: GH-frisättande potens jämförbar med GHRP-6, och avsaknad av effekt på ACTH och kortisol hos grisar vid de testade doserna. För forskare är de numeriska uppgifterna i sammanfattningen en användbar referens för att utforma försök med hypofyscellodlingar eller gnagarmodeller, och receptorarbetet förklarar varför ipamorelin grupperas med GHRP-klassen och inte med GHRH-analoger.

Studien visar inga effekter hos människor och stöder inte någon användning utanför kontrollerad forskning. Ipamorelin studeras oftast tillsammans med en GHRH-analog, eftersom de två verkar på olika receptorer. Substanserna inom detta område finns förtecknade i vår samling tillväxthormonpeptider, och vår blandning av CJC-1295 och ipamorelin levereras som frystorkat pulver för laboratorieforskning. Hanteringssteg beskrivs i vår guide om hur man löser upp peptider.

Källor

• Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thogersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. doi:10.1530/eje.0.1390552

Den här artikeln sammanfattar publicerad forskning endast i informationssyfte. Den utgör inte medicinsk rådgivning. Alla produkter på den här webbplatsen säljs endast för laboratorieforskning och är inte avsedda för användning på människor eller djur i veterinärt syfte.