Peptídeos GLP-1 explicados: agonistas simples, duplos e triplos

GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) é uma hormona intestinal que o corpo liberta após uma refeição. Pertence às hormonas incretinas, um grupo de peptídeos que aumentam a libertação de insulina quando a glicose no sangue sobe. Na sua forma natural, o GLP-1 permanece no sangue apenas cerca de dois minutos. Os análogos sintéticos resolvem este problema e tornaram-se a base de toda uma classe de peptídeos de investigação e de medicamentos aprovados. Este guia explica o que o GLP-1 faz, como se enquadram as hormonas relacionadas GIP e glucagon e o que significam os termos agonista único, duplo e triplo.

O que é o GLP-1 e de onde vem?

O GLP-1 é recortado a partir de uma proteína precursora maior, chamada proglucagon. É produzido por células especializadas do revestimento intestinal, as células L. A maioria das células L situa-se no intestino delgado inferior e no cólon. Quando os nutrientes chegam a estas células, libertam GLP-1 para o sangue em poucos minutos.

A forma ativa da hormona é uma cadeia de 30 ou 31 aminoácidos, escrita como GLP-1(7-36) amida ou GLP-1(7-37). Liga-se ao recetor do GLP-1, um recetor acoplado a proteínas G da classe B. Este recetor encontra-se nas células beta produtoras de insulina do pâncreas, em várias regiões do cérebro, no estômago, no coração e noutros tecidos. Uma revisão detalhada da biologia do GLP-1 por Daniel Drucker (2018), publicada na Cell Metabolism, descreve os principais efeitos que se seguem à ativação do recetor:

• Libertação de insulina: o GLP-1 aumenta a secreção de insulina, mas apenas quando a glicose está elevada

• Supressão do glucagon: reduz a produção de glucagon pelas células alfa do pâncreas

• Esvaziamento gástrico: abranda a passagem dos alimentos do estômago para o intestino

• Sinalização do apetite: atua sobre neurónios do hipotálamo e do tronco cerebral que regulam a ingestão alimentar

A natureza dependente da glicose do efeito sobre a insulina é importante. O GLP-1 não força a libertação de insulina quando o açúcar no sangue é normal, o que é uma das razões pelas quais o recetor se tornou um alvo terapêutico atrativo.

Porque é que o GLP-1 nativo tem uma semivida de dois minutos

O GLP-1 nativo é um candidato fraco a fármaco. Uma enzima chamada dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) corta os dois primeiros aminoácidos do peptídeo quase imediatamente após a libertação. O corte acontece após a alanina na posição 8. O fragmento encurtado já não ativa o recetor. Juntamente com a rápida eliminação renal, isto confere ao GLP-1 nativo uma semivida plasmática de cerca de um a dois minutos.

Os químicos de peptídeos usam três modificações principais para tornar os análogos do GLP-1 mais duradouros. A revisão de Knudsen e Lau (2019), publicada na Frontiers in Endocrinology, descreve como estas ferramentas foram aplicadas à liraglutida e à semaglutida:

• Resistência à DPP-4: a alanina na posição 8 é substituída, por exemplo, por ácido aminoisobutírico (Aib). A DPP-4 já não consegue cortar a cadeia.

• Cadeias de ácidos gordos: uma cadeia lipídica é ligada a uma cadeia lateral de lisina através de um conector curto. A liraglutida tem um ácido gordo C16 e a semaglutida um diácido gordo C18.

• Ligação à albumina: o ácido gordo liga-se de forma reversível à albumina, a proteína mais abundante no sangue. O peptídeo ligado fica protegido das enzimas e da filtração renal, sendo libertado lentamente.

O resultado é uma alteração dramática da semivida. A liraglutida atinge cerca de 13 horas, o que permite a administração diária no medicamento aprovado. A semaglutida atinge cerca de uma semana, conforme relatado por Lau et al. (2015) no Journal of Medicinal Chemistry. Os mesmos princípios são utilizados nos agonistas duplos e triplos descritos abaixo.

GLP-1 vs GIP vs glucagon: as três classes de recetores

O GLP-1 é uma de três hormonas relacionadas que partilham uma estrutura semelhante e sinalizam através de recetores aparentados. Compreender as diferenças explica por que razão os peptídeos mais recentes visam mais do que um recetor de cada vez.

• Recetor do GLP-1: ativado pelo GLP-1 proveniente das células L. Os principais efeitos são a libertação de insulina dependente da glicose, um esvaziamento gástrico mais lento e uma menor sinalização do apetite.

• Recetor do GIP: ativado pelo polipéptido insulinotrópico dependente da glicose. O GIP é libertado pelas células K do intestino delgado superior. Também aumenta a libertação de insulina após uma refeição e atua sobre o tecido adiposo e sobre o cérebro. A revisão de Müller et al. (2019), publicada na Molecular Metabolism, analisa como a sinalização do recetor do GIP se soma aos efeitos do GLP-1 em modelos animais.

• Recetor do glucagon: ativado pelo glucagon proveniente das células alfa do pâncreas. O glucagon eleva a glicose no sangue ao libertar a glicose armazenada no fígado e aumenta o gasto energético. Isoladamente, este efeito seria indesejável. Em combinação com a atividade do recetor do GLP-1, o efeito hiperglicemiante é equilibrado pelo efeito da insulina.

Os três recetores pertencem à mesma família de recetores acoplados a proteínas G da classe B. Esta semelhança estrutural é o que torna possível desenhar um único peptídeo que encaixe em mais do que um recetor. Para uma visão mais ampla dos compostos nesta área, consulte a nossa coleção de peptídeos GLP-1 e de controlo de peso.

Agonistas únicos, duplos e triplos explicados

Um agonista é uma molécula que ativa um recetor. Os termos único, duplo e triplo referem-se ao número de recetores dos três que um peptídeo ativa.

Agonistas únicos: semaglutida e liraglutida

Os agonistas únicos atuam apenas no recetor do GLP-1. A liraglutida tem uma correspondência de 97 % com o GLP-1 nativo, com uma alteração de um aminoácido e um ácido gordo C16. A semaglutida acrescenta a substituição por Aib na posição 8 e uma cadeia de diácido C18 mais longa. No estudo STEP 1 (Wilding et al., 2021, New England Journal of Medicine), 1.961 adultos com excesso de peso ou obesidade receberam semaglutida 2,4 mg semanal ou placebo durante 68 semanas. A variação média do peso corporal foi de menos 14,9 % com a semaglutida e de menos 2,4 % com o placebo.

Agonistas duplos: tirzepatida

A tirzepatida é um peptídeo de 39 aminoácidos que ativa tanto o recetor do GIP como o recetor do GLP-1. Coskun et al. (2018), na Molecular Metabolism, descrevem a sua descoberta. A sequência baseia-se no GIP nativo, com alterações que acrescentam atividade no recetor do GLP-1, além de um diácido gordo C20 para ligação à albumina. A sua semivida é de cerca de cinco dias. No estudo SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022, New England Journal of Medicine), 2.539 adultos receberam tirzepatida 5 mg, 10 mg ou 15 mg semanal, ou placebo, durante 72 semanas. As variações médias do peso corporal foram de menos 15,0 %, menos 19,5 % e menos 20,9 % para as três doses, em comparação com menos 3,1 % no placebo.

Agonistas triplos: retatrutida

A retatrutida vai um passo mais além e ativa os recetores do GIP, do GLP-1 e do glucagon. Coskun et al. (2022), na Cell Metabolism, referem que o peptídeo também se baseia numa estrutura do GIP, com um diácido gordo C20, e que tem uma semivida de cerca de seis dias. O ensaio de fase 2 de Jastreboff et al. (2023), no New England Journal of Medicine, incluiu 338 adultos com obesidade durante 48 semanas. A variação média do peso às 48 semanas foi de menos 8,7 % (1 mg), menos 17,1 % (grupo de 4 mg), menos 22,8 % (grupo de 8 mg) e menos 24,2 % (grupo de 12 mg), em comparação com menos 2,1 % no placebo. A retatrutida encontra-se em ensaios de fase 3 e não é um medicamento aprovado.

Tabela comparativa: alvos nos recetores e semivida

Os valores de semivida são retirados dos artigos de descoberta indicados nas fontes. Descrevem os compostos de referência farmacêuticos, e não material de grau de investigação.

Compostos de investigação GLP-1: GLP-2T e GLP-3RT

Os compostos do nosso catálogo são peptídeos de investigação, não produtos farmacêuticos. O GLP-2T é um composto de investigação agonista duplo, desenhado em torno do perfil de recetores GIP e GLP-1. O GLP-3RT é um composto de investigação agonista triplo, desenhado em torno do perfil de recetores GIP, GLP-1 e glucagon. Ambos são fornecidos como pó liofilizado, em frascos de 10 mg a 40 mg, cada um acompanhado de um certificado de análise (COA) do lote.

Pontos a ter em conta ao trabalhar com estes compostos:

• São produzidos por síntese química de peptídeos para investigação in vitro e pré-clínica.

• Não são os medicamentos de marca e não passaram por qualquer programa de ensaios clínicos.

• O COA documenta a identidade e a pureza do lote, que é a base de qualquer trabalho experimental.

• O pó liofilizado é conservado a menos 20 °C e dissolvido num solvente estéril antes da utilização. Os passos são descritos no nosso guia sobre como reconstituir peptídeos.

Estatuto regulamentar dos peptídeos GLP-1

O quadro regulamentar divide-se em dois. Por um lado, estão os medicamentos aprovados. A liraglutida, a semaglutida e a tirzepatida são autorizadas pela FDA e pela EMA para indicações definidas, com informação do produto publicada para cada uma, por exemplo, a página da EMA sobre a tirzepatida (Mounjaro). A retatrutida não foi aprovada em lado nenhum.

Por outro lado, estão os compostos de investigação, como o GLP-2T e o GLP-3RT. Não estão aprovados para qualquer utilização médica. São vendidos como químicos de investigação, apenas para utilização laboratorial, e não se destinam a utilização humana ou veterinária.

No desporto, os agonistas dos recetores do GLP-1, do GIP e do glucagon não estão indicados na Lista de Substâncias Proibidas da WADA atualmente em vigor. A lista é atualizada anualmente, e os atletas sujeitos às regras antidopagem devem consultar a versão mais recente antes de fazer qualquer suposição.

Perguntas frequentes sobre peptídeos GLP-1

Fontes

• Drucker DJ (2018). Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metabolism 27(4), 740-756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001

• Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. (2019). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism 30, 72-130. doi:10.1016/j.molmet.2019.09.010

• Knudsen LB, Lau J (2019). The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Frontiers in Endocrinology 10, 155. doi:10.3389/fendo.2019.00155

• Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. (2015). Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry 58(18), 7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine 384, 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

• Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. (2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism 18, 3-14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009

• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. (2022). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine 387(3), 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038

• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism 34(9), 1234-1247. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013

• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. (2023). Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. New England Journal of Medicine 389(6), 514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972

• European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatide) EPAR. ema.europa.eu

Este artigo resume investigação publicada apenas a título informativo. Não constitui aconselhamento médico. Todos os produtos deste site são vendidos exclusivamente para investigação laboratorial e não se destinam a utilização humana ou veterinária.