GLP-1-peptider förklarade: enkla, dubbla och trippla agonister

GLP-1 (glukagonliknande peptid-1) är ett tarmhormon som kroppen frisätter efter en måltid. Det tillhör inkretinhormonerna, en grupp peptider som ökar insulinfrisättningen när blodsockret stiger. I sin naturliga form överlever GLP-1 i blodet bara cirka två minuter. Syntetiska analoger löser detta problem och har blivit grunden för en hel klass av forskningspeptider och godkända läkemedel. Den här guiden förklarar vad GLP-1 gör, hur de närbesläktade hormonerna GIP och glukagon passar in och vad termerna enkel, dubbel och trippel agonist betyder.

Vad är GLP-1 och var kommer det ifrån?

GLP-1 klyvs ut ur ett större föregångsprotein som kallas proglukagon. Specialiserade celler i tarmslemhinnan, L-cellerna, producerar det. De flesta L-cellerna finns i nedre tunntarmen och tjocktarmen. När näringsämnen når dessa celler frisätter de GLP-1 till blodet inom några minuter.

Hormonets aktiva form är en kedja på 30 eller 31 aminosyror, skriven som GLP-1(7-36) amid eller GLP-1(7-37). Det binder till GLP-1-receptorn, en G-proteinkopplad receptor av klass B. Denna receptor finns på de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln, i flera hjärnregioner, i magsäcken, i hjärtat och i andra vävnader. En detaljerad översikt av GLP-1-biologin av Daniel Drucker (2018) i Cell Metabolism beskriver de huvudsakliga effekter som följer på receptoraktivering:

• Insulinfrisättning: GLP-1 ökar insulinsekretionen, men bara när glukosnivåerna är förhöjda

• Hämning av glukagon: det minskar glukagonutsöndringen från bukspottkörtelns alfaceller

• Magsäckstömning: det bromsar förflyttningen av mat från magsäcken till tarmen

• Aptitsignalering: det verkar på neuroner i hypothalamus och hjärnstammen som reglerar matintaget

Insulineffektens glukosberoende är viktigt. GLP-1 tvingar inte fram insulinfrisättning när blodsockret är normalt, vilket är en av anledningarna till att receptorn blev ett attraktivt läkemedelsmål.

Varför naturligt GLP-1 har en halveringstid på två minuter

Naturligt GLP-1 är en dålig läkemedelskandidat. Enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) klyver bort de två första aminosyrorna i peptiden nästan omedelbart efter frisättningen. Klyvningen sker efter alaninet i position 8. Det förkortade fragmentet aktiverar inte längre receptorn. Tillsammans med snabb njurclearance ger detta naturligt GLP-1 en plasmahalveringstid på cirka en till två minuter.

Peptidkemister använder tre huvudsakliga modifieringar för att göra GLP-1-analoger långverkande. Översikten av Knudsen och Lau (2019) i Frontiers in Endocrinology beskriver hur dessa verktyg tillämpades på liraglutid och semaglutid:

• DPP-4-resistens: alaninet i position 8 ersätts, till exempel med aminoisosmörsyra (Aib). DPP-4 kan inte längre klyva kedjan.

• Fettsyrekedjor: en lipidkedja fästs vid en lysinsidokedja via en kort länkare. Liraglutid bär en C16-fettsyra, semaglutid en C18-fettdisyra.

• Albuminbindning: fettsyran binder reversibelt till albumin, det vanligaste proteinet i blodet. Den bundna peptiden skyddas från enzymer och från njurfiltrering, och den frisätts långsamt.

Resultatet är en dramatisk förändring av halveringstiden. Liraglutid når cirka 13 timmar, vilket möjliggör dosering en gång dagligen i det godkända läkemedlet. Semaglutid når cirka en vecka, enligt Lau m.fl. (2015) i Journal of Medicinal Chemistry. Samma principer används i de dubbla och trippla agonisterna som beskrivs nedan.

GLP-1 vs GIP vs glukagon: de tre receptorklasserna

GLP-1 är ett av tre närbesläktade hormoner som delar en liknande struktur och signalerar via närbesläktade receptorer. Att förstå skillnaderna förklarar varför nyare peptider riktar sig mot mer än en receptor åt gången.

• GLP-1-receptorn: aktiveras av GLP-1 från L-cellerna. Huvudeffekterna är glukosberoende insulinfrisättning, långsammare magsäckstömning och minskad aptitsignalering.

• GIP-receptorn: aktiveras av glukosberoende insulinotropt polypeptid. GIP frisätts av K-celler i övre tunntarmen. Det ökar också insulinfrisättningen efter en måltid och verkar på fettvävnad och på hjärnan. Översikten av Müller m.fl. (2019) i Molecular Metabolism diskuterar hur signalering via GIP-receptorn adderar till effekterna av GLP-1 i djurmodeller.

• Glukagonreceptorn: aktiveras av glukagon från bukspottkörtelns alfaceller. Glukagon höjer blodsockret genom att frisätta lagrad glukos från levern och ökar energiförbrukningen. Ensamt skulle detta vara oönskat. I kombination med GLP-1-receptoraktivitet balanseras den blodsockerhöjande effekten av insulineffekten.

Alla tre receptorerna tillhör samma familj av G-proteinkopplade receptorer av klass B. Denna strukturella likhet gör det möjligt att designa en peptid som passar mer än en receptor. För en bredare översikt över föreningar inom detta område, se vår kollektion av GLP-1- och viktkontrollpeptider.

Enkla, dubbla och trippla agonister förklarade

En agonist är en molekyl som aktiverar en receptor. Termerna enkel, dubbel och trippel avser hur många av de tre receptorerna en peptid aktiverar.

Enkla agonister: semaglutid och liraglutid

Enkla agonister verkar endast på GLP-1-receptorn. Liraglutid motsvarar naturligt GLP-1 till 97 procent, med en aminosyraförändring och en C16-fettsyra. Semaglutid lägger till Aib-substitutionen i position 8 och en längre C18-fettdisyrakedja. I STEP 1-studien (Wilding m.fl., 2021, New England Journal of Medicine) fick 1 961 vuxna med övervikt eller fetma semaglutid 2,4 mg en gång i veckan eller placebo i 68 veckor. Medelviktförändringen var minus 14,9 procent med semaglutid och minus 2,4 procent med placebo.

Dubbla agonister: tirzepatid

Tirzepatid är en peptid på 39 aminosyror som aktiverar både GIP-receptorn och GLP-1-receptorn. Coskun m.fl. (2018) i Molecular Metabolism beskriver dess upptäckt. Sekvensen bygger på naturligt GIP, med förändringar som adderar GLP-1-receptoraktivitet, samt en C20-fettdisyra för albuminbindning. Halveringstiden är cirka fem dagar. I SURMOUNT-1-studien (Jastreboff m.fl., 2022, New England Journal of Medicine) fick 2 539 vuxna tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller placebo i 72 veckor. Medelviktförändringarna var minus 15,0 procent, minus 19,5 procent respektive minus 20,9 procent för de tre doserna, jämfört med minus 3,1 procent för placebo.

Trippla agonister: retatrutid

Retatrutid går ett steg längre och aktiverar GIP-, GLP-1- och glukagonreceptorerna. Coskun m.fl. (2022) i Cell Metabolism rapporterar att peptiden också bygger på en GIP-stomme med en C20-fettdisyra och har en halveringstid på cirka sex dagar. Fas 2-studien av Jastreboff m.fl. (2023) i New England Journal of Medicine omfattade 338 vuxna med fetma under 48 veckor. Medelviktförändringen efter 48 veckor var minus 8,7 procent (1 mg), minus 17,1 procent (4 mg-gruppen), minus 22,8 procent (8 mg-gruppen) och minus 24,2 procent (12 mg-gruppen), jämfört med minus 2,1 procent för placebo. Retatrutid ingår i fas 3-studier och är inte ett godkänt läkemedel.

Jämförelsetabell: receptormål och halveringstid

Värdena för halveringstid är hämtade från upptäcktsartiklarna i källförteckningen. De beskriver farmaceutiska referenssubstanser, inte forskningskvalitet.

GLP-1-forskningsföreningar: GLP-2T och GLP-3RT

Föreningarna i vårt sortiment är forskningspeptider, inte läkemedel. GLP-2T är en dubbel agonist för forskning, utformad kring GIP- och GLP-1-receptorprofilen. GLP-3RT är en trippel agonist för forskning, utformad kring GIP-, GLP-1- och glukagonreceptorprofilen. Båda levereras som frystorkat pulver i injektionsflaskor om 10 mg till 40 mg, var och en med ett analyscertifikat (COA) för partiet.

Tänk på följande när du arbetar med dessa föreningar:

• De är framställda genom kemisk peptidsyntes för in vitro- och prekliniska studier.

• De är inte de varumärkesskyddade läkemedlen och har inte genomgått något kliniskt prövningsprogram.

• COA dokumenterar identitet och renhet för partiet, vilket är grunden för allt experimentellt arbete.

• Frystorkat pulver förvaras vid minus 20 °C och löses i ett sterilt lösningsmedel före användning. Stegen beskrivs i vår guide om hur man späder peptider.

Regulatorisk status för GLP-1-peptider

Det regulatoriska läget är tudelat. Å ena sidan finns godkända läkemedel. Liraglutid, semaglutid och tirzepatid är godkända av FDA och EMA för definierade indikationer, med produktinformation publicerad för vart och ett, till exempel EMA:s sida om tirzepatid (Mounjaro). Retatrutid har inte godkänts någonstans.

Å andra sidan finns forskningsföreningar som GLP-2T och GLP-3RT. Dessa är inte godkända för någon medicinsk användning. De säljs som forskningskemikalier endast för laboratoriebruk och är inte avsedda för användning på människor eller djur.

Inom idrotten är GLP-1-, GIP- och glukagonreceptoragonister inte nämnda på WADAs aktuella förbudslista. Listan uppdateras varje år, och idrottare som omfattas av antidopingregler bör kontrollera den senaste versionen innan de gör några antaganden.

Vanliga frågor om GLP-1-peptider

Källor

• Drucker DJ (2018). Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metabolism 27(4), 740-756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001

• Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. (2019). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism 30, 72-130. doi:10.1016/j.molmet.2019.09.010

• Knudsen LB, Lau J (2019). The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Frontiers in Endocrinology 10, 155. doi:10.3389/fendo.2019.00155

• Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. (2015). Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry 58(18), 7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine 384, 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

• Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. (2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism 18, 3-14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009

• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. (2022). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine 387(3), 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038

• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism 34(9), 1234-1247. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013

• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. (2023). Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. New England Journal of Medicine 389(6), 514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972

• Europeiska läkemedelsmyndigheten. Mounjaro (tirzepatid) EPAR. ema.europa.eu

Den här artikeln sammanfattar publicerad forskning endast i informationssyfte. Den utgör inte medicinsk rådgivning. Alla produkter på denna sajt säljs enbart för laboratorieforskning och är inte avsedda för användning på människor eller djur.