Ipamorelin-selectiviteitsstudie uit 1998 van Raun uitgelegd

De ipamorelin-selectiviteitsstudie van Kirsten Raun en collega's werd in november 1998 gepubliceerd in het European Journal of Endocrinology. De titel is Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. De auteurs werkten bij de afdeling GH Biology van Novo Nordisk in Denemarken, het bedrijf dat de stof ontwikkelde. Dit is het originele artikel dat ipamorelin in de wetenschappelijke literatuur introduceerde, en het woord selective in de titel is de reden dat het peptide nog steeds besproken wordt. Dit artikel legt uit wat de onderzoekers wilden bereiken, hoe ze de stof in cellen en dieren testten, wat ze maten en wat de studie niet kon aantonen.

Wat de ipamorelin-selectiviteitsstudie onderzocht

In de jaren negentig waren er verschillende synthetische peptiden bekend die de afgifte van groeihormoon (GH) uit de hypofyse konden opwekken. De bekendste waren de groeihormoon-afgevende peptiden GHRP-6 en GHRP-2. Ze werkten goed, maar hadden een nadeel: ze verhoogden ook de stresshormonen ACTH en cortisol, en in sommige gevallen prolactine. Een stof die GH afgaf zonder deze neveneffecten zou een schoner onderzoeksmiddel zijn en een betere kandidaat voor een geneesmiddel.

De auteurs stelden daarom twee vragen. Ten eerste: konden ze een nieuw peptide vinden met een GH-afgevende potentie vergelijkbaar met GHRP-6? Ten tweede: zou dat peptide selectief zijn, wat betekent dat het andere hypofysehormonen onaangeroerd zou laten? Achtergrond over hoe ipamorelin meestal samen met een GHRH-analoog wordt onderzocht, vind je in onze gids over CJC-1295 en ipamorelin.

Hoe de ipamorelin-selectiviteitsstudie werd uitgevoerd

Ipamorelin kwam voort uit een uitgebreid chemisch programma. De onderzoekers namen GHRP-1 als startpunt en maakten een reeks stoffen zonder het centrale dipeptide Ala-Trp. Binnen deze reeks werd ipamorelin geïdentificeerd. Het is een pentapeptide, een keten van vijf bouwstenen, met de volgorde Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Twee van de bouwstenen zijn D-aminozuren en één, Aib, komt niet voor in natuurlijke eiwitten, waardoor het peptide beter bestand is tegen afbraak.

De stof werd vervolgens in drie systemen getest:

• In vitro: primaire ratten-hypofysecellen in kweek, om de GH-afgifte direct te meten en om met GHRP- en GHRH-antagonisten te controleren welke receptor betrokken was.

• Verdoofde ratten: om de GH-afgifte in een levend dier te meten.

• Bewuste varkens: om de GH-afgifte te meten en, belangrijk, het effect op andere hormonen: FSH, LH, prolactine, TSH, ACTH en cortisol.

In elk systeem werd ipamorelin vergeleken met GHRP-6, en bij varkens ook met GHRP-2 en GHRH. Het abstract vermeldt het aantal dieren per groep niet, dus geven wij er ook geen.

Wat de ipamorelin-selectiviteitsstudie vond

Het abstract rapporteert gedetailleerde getallen, die we hier overnemen zoals gepubliceerd:

• Ratten-hypofysecellen: Ipamorelin gaf GH af met een EC50 van 1,3 plus of min 0,4 nmol/l en een maximaal effect van 85 plus of min 5 procent, tegenover 2,2 plus of min 0,3 nmol/l en 100 procent voor GHRP-6. De twee stoffen waren dus vergelijkbaar in potentie en werkzaamheid.

• Receptor: Experimenten met antagonisten toonden aan dat ipamorelin, net als GHRP-6, de GH-afgifte stimuleert via een GHRP-achtige receptor en niet via de GHRH-receptor.

• Verdoofde ratten: Ipamorelin had een ED50 van 80 plus of min 42 nmol/kg en een maximaal GH-niveau van 1545 plus of min 250 ng/ml, tegenover 115 plus of min 36 nmol/kg en 1167 plus of min 120 ng/ml voor GHRP-6.

• Bewuste varkens: Ipamorelin had een ED50 van 2,3 nmol/kg en een maximaal GH-niveau van 65 ng/ml plasma. GHRP-6 gaf 3,9 nmol/kg en 74 ng/ml. GHRP-2 was krachtiger maar minder effectief, met 0,6 nmol/kg en 56 ng/ml.

• Andere hormonen: Geen van de geteste stoffen beïnvloedde FSH, LH, prolactine of TSH bij varkens. GHRP-6 en GHRP-2 verhoogden allebei ACTH en cortisol. Ipamorelin verhoogde ACTH en cortisol niet tot niveaus die significant verschilden van die na GHRH. Dit gold zelfs bij doses die meer dan 200 keer hoger lagen dan de ED50 voor GH-afgifte.

De auteurs concludeerden dat ipamorelin de eerste GHRP-receptoragonist was met een selectiviteit voor GH-afgifte vergelijkbaar met die van GHRH zelf, en ze noemden het een interessante kandidaat voor klinische ontwikkeling.

Beperkingen van de ipamorelin-selectiviteitsstudie

• Alleen dier- en celdata: De studie gebruikte ratten-cellen, ratten en varkens. Er waren geen mensen bij betrokken.

• Auteurs uit de industrie: Alle auteurs waren werknemers van het bedrijf dat de stof ontwikkelde en hielden het patent. Dit is normaal voor een ontdekkingsartikel, maar betekent dat de studie niet onafhankelijk was.

• Acute metingen: De experimenten maten hormoonreacties na enkelvoudige doses. Het artikel beschrijft geen herhaalde toediening of langetermijneffecten.

• Onbekende groepsgroottes: Het abstract meldt niet hoeveel dieren in elk experiment werden gebruikt.

• Latere ontwikkeling: Ipamorelin werd in klinische studies getest voor een maag-darmindicatie, maar werd niet goedgekeurd als geneesmiddel. De selectiviteitsbevinding bij dieren is niet bevestigd in een gepubliceerde langetermijnstudie bij mensen.

Wat dit betekent voor ipamorelin-onderzoek

Dit artikel vestigde de twee eigenschappen die ipamorelin in de literatuur definiëren: GH-afgevende potentie vergelijkbaar met GHRP-6, en het ontbreken van een effect op ACTH en cortisol bij varkens bij de geteste doses. Voor onderzoekers zijn de numerieke gegevens in het abstract een bruikbaar referentiepunt voor het ontwerpen van experimenten in hypofysecelkweken of knaagdiermodellen, en het receptorwerk verklaart waarom ipamorelin wordt ingedeeld bij de GHRP-klasse en niet bij de GHRH-analogen.

De studie toont geen effecten bij mensen en ondersteunt geen gebruik buiten gecontroleerd onderzoek. Ipamorelin wordt het vaakst onderzocht samen met een GHRH-analoog, omdat de twee op verschillende receptoren werken. De stoffen in dit vakgebied staan vermeld in onze collectie groeihormoonpeptiden, en onze CJC-1295 en ipamorelin blend wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder voor laboratoriumonderzoek. Handelingen worden beschreven in onze gids over hoe je peptiden reconstitueert.

Bronnen

• Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thogersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552-561. doi:10.1530/eje.0.1390552

Dit artikel vat gepubliceerd onderzoek samen ter informatie. Het is geen medisch advies. Alle producten op deze site worden uitsluitend verkocht voor gebruik in laboratoriumonderzoek en zijn niet bedoeld voor gebruik bij mensen of in de diergeneeskunde.