GLP-1 peptide explicate: agonişti simpli, dubli și tripli

GLP-1 (peptida asemănătoare glucagonului de tip 1) este un hormon intestinal eliberat de organism după masă. Face parte din hormonii incretinici, un grup de peptide care stimulează eliberarea insulinei atunci când glicemia crește. În forma sa naturală, GLP-1 persistă în sânge doar aproximativ două minute. Analogii sintetici rezolvă această problemă și au devenit baza unei întregi clase de peptide de cercetare și de medicamente aprobate. Acest ghid explică ce face GLP-1, cum se încadrează hormonii înrudiți GIP și glucagonul și ce înseamnă termenii agonist simplu, dual și triplu.

Ce este GLP-1 și de unde provine?

GLP-1 este scindat dintr-o proteină precursoare mai mare, numită proglucagon. Îl produc celule specializate din mucoasa intestinală, celulele L. Majoritatea celulelor L se află în partea inferioară a intestinului subțire și în colon. Când nutrienții ajung la aceste celule, ele eliberează GLP-1 în sânge în câteva minute.

Forma activă a hormonului este un lanț de 30 sau 31 de aminoacizi, notat GLP-1(7-36) amidă sau GLP-1(7-37). Se leagă de receptorul GLP-1, un receptor cuplat cu proteine G de clasa B. Acest receptor se găsește pe celulele beta productoare de insulină din pancreas, în mai multe regiuni ale creierului, în stomac, în inimă și în alte țesuturi. Un articol de sinteză detaliat despre biologia GLP-1, semnat de Daniel Drucker (2018) în Cell Metabolism, descrie principalele efecte care urmează activării receptorului:

• Eliberarea insulinei: GLP-1 crește secreția de insulină, dar numai când glucoza este ridicată

• Suprimarea glucagonului: reduce producția de glucagon din celulele alfa ale pancreasului

• Golirea gastrică: încetinește trecerea alimentelor din stomac în intestin

• Semnalizarea apetitului: acționează asupra neuronilor din hipotalamus și din trunchiul cerebral care reglează aportul alimentar

Caracterul dependent de glucoză al efectului asupra insulinei este important. GLP-1 nu forțează eliberarea insulinei atunci când glicemia este normală, iar acesta este unul dintre motivele pentru care receptorul a devenit o țintă atractivă pentru medicamente.

De ce GLP-1 nativ are un timp de înjumătățire de două minute

GLP-1 nativ nu este un candidat bun pentru un medicament. O enzimă numită dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) taie primii doi aminoacizi ai peptidei aproape imediat după eliberare. Tăierea are loc după alanina din poziția 8. Fragmentul scurtat nu mai activează receptorul. Împreună cu eliminarea rapidă prin rinichi, aceasta îi conferă GLP-1 nativ un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ unu până la două minute.

Chimiștii peptidelor folosesc trei modificări principale pentru a face analogii GLP-1 mai durabili. Articolul de sinteză semnat de Knudsen și Lau (2019) în Frontiers in Endocrinology descrie modul în care aceste instrumente au fost aplicate la liraglutidă și semaglutidă:

• Rezistență la DPP-4: alanina din poziția 8 este înlocuită, de exemplu cu acid aminoizobutiric (Aib). DPP-4 nu mai poate tăia lanțul.

• Lanțuri de acizi grași: un lanț lipidic este atașat de un lateral de lizină printr-un mic linker. Liraglutida poartă un acid gras C16, iar semaglutida un diacid gras C18.

• Legarea de albumină: acidul gras se leagă reversibil de albumină, cea mai abundentă proteină din sânge. Peptida legată este protejată de enzime și de filtrarea renală și este eliberată lent.

Rezultatul este o schimbare spectaculoasă a timpului de înjumătățire. Liraglutida ajunge la aproximativ 13 ore, ceea ce permite administrarea o dată pe zi în medicamentul aprobat. Semaglutida ajunge la aproximativ o săptămână, potrivit lui Lau et al. (2015) în Journal of Medicinal Chemistry. Aceleași principii sunt folosite și la agoniștii duali și tripli descriși mai jos.

GLP-1 vs GIP vs glucagon: cele trei clase de receptori

GLP-1 este unul dintre cei trei hormoni înrudiți, care au o structură asemănătoare și transmit semnale prin receptori înrudiți. Înțelegerea diferențelor explică de ce peptidele mai noi vizează mai mulți receptori simultan.

• Receptorul GLP-1: activat de GLP-1 din celulele L. Principalele efecte sunt eliberarea insulinei dependentă de glucoză, golirea gastrică mai lentă și semnalizarea redusă a apetitului.

• Receptorul GIP: activat de polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză. GIP este eliberat de celulele K din partea superioară a intestinului subțire. De asemenea, crește eliberarea insulinei după masă și acționează asupra țesutului adipos și asupra creierului. Articolul de sinteză semnat de Müller et al. (2019) în Molecular Metabolism discută modul în care semnalizarea receptorului GIP se adaugă efectelor GLP-1 în modele animale.

• Receptorul glucagonului: activat de glucagonul din celulele alfa ale pancreasului. Glucagonul crește glicemia prin eliberarea glucozei stocate din ficat și crește consumul de energie. Singur, acest efect ar fi nedorit. În combinație cu activitatea receptorului GLP-1, efectul de creștere a glicemiei este echilibrat de efectul asupra insulinei.

Toți cei trei receptori aparțin aceleiași familii de clasa B a receptorilor cuplați cu proteine G. Această asemănare structurală face posibilă proiectarea unei singure peptide care se potrivește cu mai mulți receptori. Pentru o privire de ansamblu asupra compușilor din acest domeniu, consultați colecția noastră de peptide GLP-1 și de gestionare a greutății.

Agoniști simpli, duali și tripli explicați

Un agonist este o moleculă care activează un receptor. Termenii simplu, dual și triplu se referă la numărul dintre cei trei receptori pe care îi activează o peptidă.

Agoniști simpli: semaglutidă și liraglutidă

Agoniștii simpli acționează doar asupra receptorului GLP-1. Liraglutida are o similaritate de 97% cu GLP-1 nativ, cu o singură schimbare de aminoacid și un acid gras C16. Semaglutida adaugă substituția Aib în poziția 8 și un lanț diacid C18 mai lung. În studiul STEP 1 (Wilding et al., 2021, New England Journal of Medicine), 1.961 de adulți cu supraponderabilitate sau obezitate au primit semaglutidă 2,4 mg săptămânal sau placebo timp de 68 de săptămâni. Modificarea medie a greutății corporale a fost de minus 14,9% cu semaglutidă și minus 2,4% cu placebo.

Agoniști duali: tirzepatidă

Tirzepatida este o peptidă de 39 de aminoacizi care activează atât receptorul GIP, cât și receptorul GLP-1. Coskun et al. (2018) în Molecular Metabolism descriu descoperirea sa. Secvența se bazează pe GIP nativ, cu modificări care adaugă activitate asupra receptorului GLP-1, plus un diacid gras C20 pentru legarea de albumină. Timpul său de înjumătățire este de aproximativ cinci zile. În studiul SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022, New England Journal of Medicine), 2.539 de adulți au primit tirzepatidă 5 mg, 10 mg sau 15 mg săptămânal sau placebo timp de 72 de săptămâni. Modificările medii ale greutății corporale au fost de minus 15,0%, minus 19,5% și minus 20,9% pentru cele trei doze, comparativ cu minus 3,1% pentru placebo.

Agoniști tripli: retatrutidă

Retatrutida merge un pas mai departe și activează receptorii GIP, GLP-1 și ai glucagonului. Coskun et al. (2022) în Cell Metabolism arată că peptida este, de asemenea, construită pe un schelet GIP, cu un diacid gras C20, și are un timp de înjumătățire de aproximativ șase zile. Studiul de fază 2 semnat de Jastreboff et al. (2023) în New England Journal of Medicine a inclus 338 de adulți cu obezitate timp de 48 de săptămâni. Modificarea medie a greutății la 48 de săptămâni a fost de minus 8,7% (1 mg), minus 17,1% (grupa de 4 mg), minus 22,8% (grupa de 8 mg) și minus 24,2% (grupa de 12 mg), comparativ cu minus 2,1% pentru placebo. Retatrutida se află în studii de fază 3 și nu este un medicament aprobat.

Tabel comparativ: ținte de receptori și timp de înjumătățire

Valorile timpului de înjumătățire sunt preluate din articolele de descoperire enumerate în surse. Ele descriu compușii de referință farmaceutici, nu materialul de calitate pentru cercetare.

Compuși de cercetare GLP-1: GLP-2T și GLP-3RT

Compușii din catalogul nostru sunt peptide de cercetare, nu produse farmaceutice. GLP-2T este un compus de cercetare agonist dual, conceput în jurul profilului receptorilor GIP și GLP-1. GLP-3RT este un compus de cercetare agonist triplu, conceput în jurul profilului receptorilor GIP, GLP-1 și ai glucagonului. Ambii sunt livrați ca pulbere liofilizată, în flacoane de la 10 mg la 40 mg, fiecare cu un certificat de analiză (COA) pentru lot.

Puncte de reținut atunci când lucrați cu acești compuși:

• Sunt obținuți prin sinteză chimică a peptidelor, pentru cercetare in vitro și preclinică.

• Nu sunt medicamentele de marcă și nu au trecut prin niciun program de studii clinice.

• COA documentează identitatea și puritatea lotului, ceea ce stă la baza oricărei lucrări experimentale.

• Pulberea liofilizată se păstrează la minus 20 °C și se dizolvă într-un solvent steril înainte de utilizare. Pașii sunt descriși în ghidul nostru despre cum se reconstituie peptidele.

Statutul de reglementare al peptidelor GLP-1

Situația de reglementare este împărțită în două. Pe de o parte sunt medicamentele aprobate. Liraglutida, semaglutida și tirzepatida sunt autorizate de FDA și EMA pentru indicații definite, iar informațiile despre produs sunt publicate pentru fiecare, de exemplu pagina EMA despre tirzepatidă (Mounjaro). Retatrutida nu a fost aprobată nicăieri.

Pe de altă parte sunt compușii de cercetare, precum GLP-2T și GLP-3RT. Aceștia nu sunt aprobați pentru nicio utilizare medicală. Sunt vânduți ca substanțe chimice de cercetare, exclusiv pentru utilizare în laborator, și nu sunt destinați uzului uman sau veterinar.

În sport, agoniștii receptorilor GLP-1, GIP și ai glucagonului nu figurează pe lista interzisă WADA actuală. Lista este actualizată în fiecare an, iar sportivii care se supun regulilor antidoping trebuie să verifice cea mai recentă versiune înainte de a face orice presupunere.

Întrebări frecvente despre peptidele GLP-1

Surse

• Drucker DJ (2018). Mecanismele de acțiune și aplicația terapeutică a peptidei asemănătoare glucagonului de tip 1. Cell Metabolism 27(4), 740-756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001

• Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. (2019). Peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1). Molecular Metabolism 30, 72-130. doi:10.1016/j.molmet.2019.09.010

• Knudsen LB, Lau J (2019). Descoperirea și dezvoltarea liraglutidei și semaglutidei. Frontiers in Endocrinology 10, 155. doi:10.3389/fendo.2019.00155

• Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. (2015). Descoperirea analogului semaglutidă, administrat o dată pe săptămână, al peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1). Journal of Medicinal Chemistry 58(18), 7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. (2021). Semaglutidă administrată o dată pe săptămână la adulți cu supraponderabilitate sau obezitate. New England Journal of Medicine 384, 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

• Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. (2018). LY3298176, un nou agonist dual al receptorilor GIP și GLP-1 pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2: de la descoperire la dovada conceptului clinic. Molecular Metabolism 18, 3-14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009

• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. (2022). Tirzepatida administrată săptămânal pentru tratamentul obezității. New England Journal of Medicine 387(3), 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038

• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. (2022). LY3437943, un nou agonist triplu al receptorilor glucagonului, GIP și GLP-1 pentru controlul glicemiei și pierderea în greutate: de la descoperire la dovada conceptului clinic. Cell Metabolism 34(9), 1234-1247. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013

• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. (2023). Agonistul triplu al receptorilor hormonali retatrutidă pentru obezitate: un studiu de fază 2. New England Journal of Medicine 389(6), 514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972

• Agenția Europeană a Medicamentului. Mounjaro (tirzepatidă) EPAR. ema.europa.eu

Acest articol rezumă cercetări publicate, doar în scop informativ. Nu reprezintă sfat medical. Toate produsele de pe acest site sunt vândute exclusiv pentru utilizare în cercetare de laborator și nu sunt destinate uzului uman sau veterinar.