GLP-1-peptiden uitgelegd: enkelvoudige, dubbele en drievoudige agonisten

GLP-1 (glucagon-like peptide-1) is een darmhormoon dat het lichaam na een maaltijd afgeeft. Het behoort tot de incretinehormonen, een groep peptiden die de insulineafgifte verhogen wanneer de bloedglucose stijgt. In zijn natuurlijke vorm blijft GLP-1 slechts ongeveer twee minuten in het bloed. Synthetische analogen lossen dit probleem op en vormen inmiddels de basis van een hele klasse onderzoekspeptiden en goedgekeurde geneesmiddelen. Deze gids legt uit wat GLP-1 doet, hoe de verwante hormonen GIP en glucagon erin passen, en wat de termen enkelvoudige, dubbele en drievoudige agonist betekenen.

Wat is GLP-1 en waar komt het vandaan?

GLP-1 wordt uitgeknipt uit een groter voorlopereiwit, proglucagon. Gespecialiseerde cellen in de darmwand, de L-cellen, produceren het. De meeste L-cellen zitten in het onderste deel van de dunne darm en in de dikke darm. Wanneer voedingsstoffen deze cellen bereiken, geven ze binnen enkele minuten GLP-1 af aan het bloed.

De actieve vorm van het hormoon is een keten van 30 of 31 aminozuren, geschreven als GLP-1(7-36)-amide of GLP-1(7-37). Het bindt aan de GLP-1-receptor, een G-eiwitgekoppelde receptor van klasse B. Deze receptor komt voor op de insulineproducerende bètacellen van de alvleesklier, in verschillende gebieden van de hersenen, in de maag, in het hart en in andere weefsels. Een uitgebreide review over de biologie van GLP-1 door Daniel Drucker (2018) in Cell Metabolism beschrijft de belangrijkste effecten die volgen op receptoractivatie:

• Insulineafgifte: GLP-1 verhoogt de insulinesecretie, maar alleen wanneer de glucose verhoogd is

• Onderdrukking van glucagon: het vermindert de glucagonafgifte uit de alfacellen van de alvleesklier

• Maaglediging: het vertraagt de doorgang van voedsel van de maag naar de darm

• Signalering van eetlust: het werkt op neuronen in de hypothalamus en hersenstam die de voedselinname reguleren

Het glucoseafhankelijke karakter van het insuline-effect is belangrijk. GLP-1 forceert geen insulineafgifte wanneer de bloedsuiker normaal is, en dat is een van de redenen waarom de receptor een aantrekkelijk geneesmiddeldoel werd.

Waarom natuurlijk GLP-1 een halfwaardetijd van twee minuten heeft

Natuurlijk GLP-1 is een slechte geneesmiddelkandidaat. Een enzym genaamd dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) knipt de eerste twee aminozuren van het peptide vrijwel meteen na de afgifte af. De knip vindt plaats na het alanine op positie 8. Het verkorte fragment activeert de receptor niet meer. Samen met de snelle klaring door de nieren geeft dit natuurlijk GLP-1 een plasmahalfwaardetijd van ongeveer één tot twee minuten.

Peptidechemici gebruiken drie belangrijke modificaties om GLP-1-analogen langer te laten werken. De review van Knudsen en Lau (2019) in Frontiers in Endocrinology beschrijft hoe deze technieken werden toegepast op liraglutide en semaglutide:

• DPP-4-resistentie: het alanine op positie 8 wordt vervangen, bijvoorbeeld door aminoisoboterzuur (Aib). DPP-4 kan de keten niet meer doorknippen.

• Vetzuurketens: een lipideketen wordt via een korte linker aan een lysine-zijketen gehecht. Liraglutide draagt een C16-vetzuur, semaglutide een C18-vetzuurdizuur.

• Albuminebinding: het vetzuur bindt reversibel aan albumine, het meest voorkomende eiwit in het bloed. Het gebonden peptide wordt beschermd tegen enzymen en tegen filtratie door de nieren, en het komt langzaam vrij.

Het resultaat is een dramatische verandering in de halfwaardetijd. Liraglutide komt uit op ongeveer 13 uur, wat eenmaal daagse toediening mogelijk maakt in het goedgekeurde geneesmiddel. Semaglutide komt uit op ongeveer één week, zoals gerapporteerd door Lau et al. (2015) in het Journal of Medicinal Chemistry. Dezelfde principes worden toegepast in de dubbele en drievoudige agonisten die hieronder worden beschreven.

GLP-1 vs GIP vs glucagon: de drie receptorklassen

GLP-1 is een van drie verwante hormonen die een vergelijkbare structuur delen en signalen doorgeven via verwante receptoren. Inzicht in de verschillen verklaart waarom nieuwere peptiden meer dan één receptor tegelijk richten.

• GLP-1-receptor: wordt geactiveerd door GLP-1 uit de L-cellen. De belangrijkste effecten zijn glucoseafhankelijke insulineafgifte, tragere maaglediging en verminderde signalering van eetlust.

• GIP-receptor: wordt geactiveerd door glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide. GIP wordt afgegeven door K-cellen in het bovenste deel van de dunne darm. Het verhoogt ook de insulineafgifte na een maaltijd en werkt op vetweefsel en op de hersenen. De review van Müller et al. (2019) in Molecular Metabolism bespreekt hoe GIP-receptorsignalering de effecten van GLP-1 in diermodellen versterkt.

• Glucagonreceptor: wordt geactiveerd door glucagon uit de alfacellen van de alvleesklier. Glucagon verhoogt de bloedglucose door opgeslagen glucose uit de lever vrij te maken en verhoogt de energieverbranding. Op zichzelf zou dit ongewenst zijn. In combinatie met GLP-1-receptoractiviteit wordt het glucoseverhogende effect in balans gehouden door het insuline-effect.

Alle drie de receptoren behoren tot dezelfde familie van G-eiwitgekoppelde receptoren van klasse B. Deze structurele gelijkenis maakt het mogelijk één peptide te ontwerpen dat op meer dan één receptor past. Voor een breder overzicht van verbindingen op dit gebied, zie onze collectie GLP-1- en gewichtsbeheersingspeptiden.

Enkelvoudige, dubbele en drievoudige agonisten uitgelegd

Een agonist is een molecuul dat een receptor activeert. De termen enkelvoudig, dubbel en drievoudig verwijzen naar het aantal van de drie receptoren dat een peptide activeert.

Enkelvoudige agonisten: semaglutide en liraglutide

Enkelvoudige agonisten werken alleen op de GLP-1-receptor. Liraglutide komt voor 97 procent overeen met natuurlijk GLP-1, met één aminozuurwijziging en een C16-vetzuur. Semaglutide voegt de Aib-substitutie op positie 8 toe en een langere C18-dizuurketen. In de STEP 1-studie (Wilding et al., 2021, New England Journal of Medicine) kregen 1.961 volwassenen met overgewicht of obesitas gedurende 68 weken eenmaal per week semaglutide 2,4 mg of placebo. De gemiddelde verandering in lichaamsgewicht was min 14,9 procent met semaglutide en min 2,4 procent met placebo.

Dubbele agonisten: tirzepatide

Tirzepatide is een peptide van 39 aminozuren dat zowel de GIP-receptor als de GLP-1-receptor activeert. Coskun et al. (2018) in Molecular Metabolism beschrijven de ontdekking ervan. De sequentie is gebaseerd op natuurlijk GIP, met wijzigingen die GLP-1-receptoractiviteit toevoegen, plus een C20-vetzuurdizuur voor albuminebinding. De halfwaardetijd is ongeveer vijf dagen. In de SURMOUNT-1-studie (Jastreboff et al., 2022, New England Journal of Medicine) kregen 2.539 volwassenen eenmaal per week tirzepatide 5 mg, 10 mg of 15 mg, of placebo, gedurende 72 weken. De gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht waren min 15,0 procent, min 19,5 procent en min 20,9 procent voor de drie doseringen, vergeleken met min 3,1 procent voor placebo.

Drievoudige agonisten: retatrutide

Retatrutide gaat een stap verder en activeert de GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoren. Coskun et al. (2022) in Cell Metabolism melden dat ook dit peptide is opgebouwd op een GIP-ruggengraat met een C20-vetzuurdizuur, en een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen heeft. De fase 2-studie van Jastreboff et al. (2023) in het New England Journal of Medicine includeerde 338 volwassenen met obesitas gedurende 48 weken. De gemiddelde gewichtsverandering na 48 weken was min 8,7 procent (1 mg), min 17,1 procent (4 mg-groep), min 22,8 procent (8 mg-groep) en min 24,2 procent (12 mg-groep), vergeleken met min 2,1 procent voor placebo. Retatrutide bevindt zich in fase 3-studies en is geen goedgekeurd geneesmiddel.

Vergelijkingstabel: receptordoelen en halfwaardetijd

De halfwaardetijdwaarden zijn overgenomen uit de ontdekkingsartikelen in de bronnenlijst. Ze beschrijven de farmaceutische referentieverbindingen, niet materiaal van onderzoekskwaliteit.

GLP-1-onderzoeksverbindingen: GLP-2T en GLP-3RT

De verbindingen in onze catalogus zijn onderzoekspeptiden, geen farmaceutische producten. GLP-2T is een dubbele agonist-onderzoeksverbinding, ontworpen rond het GIP- en GLP-1-receptorprofiel. GLP-3RT is een drievoudige agonist-onderzoeksverbinding, ontworpen rond het GIP-, GLP-1- en glucagonreceptorprofiel. Beide worden geleverd als gelyofiliseerd poeder in flacons van 10 mg tot 40 mg, elk met een certificaat van analyse (COA) voor de batch.

Aandachtspunten bij het werken met deze verbindingen:

• Ze worden gemaakt via chemische peptidesynthese voor in-vitro- en preklinisch onderzoek.

• Het zijn niet de merkgeneesmiddelen en ze hebben geen enkel klinisch onderzoeksprogramma doorlopen.

• Het COA documenteert de identiteit en zuiverheid van de batch, wat de basis vormt voor elk experimenteel werk.

• Gelyofiliseerd poeder wordt bewaard bij min 20 °C en vóór gebruik opgelost in een steriel oplosmiddel. De stappen worden beschreven in onze gids over hoe je peptiden reconstitueert.

Regelgevingsstatus van GLP-1-peptiden

Het regelgevingsbeeld is tweeledig. Aan de ene kant staan de goedgekeurde geneesmiddelen. Liraglutide, semaglutide en tirzepatide zijn door de FDA en het EMA goedgekeurd voor bepaalde indicaties, met voor elk gepubliceerde productinformatie, bijvoorbeeld de EMA-pagina over tirzepatide (Mounjaro). Retatrutide is nergens goedgekeurd.

Aan de andere kant staan onderzoeksverbindingen zoals GLP-2T en GLP-3RT. Deze zijn niet goedgekeurd voor enig medisch gebruik. Ze worden verkocht als onderzoekschemicaliën, uitsluitend voor laboratoriumgebruik, en zijn niet bedoeld voor gebruik bij mensen of dieren.

In de sport staan GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoragonisten op dit moment niet vermeld op de WADA-verboden lijst. De lijst wordt jaarlijks bijgewerkt, en sporters die aan antidopingregels zijn onderworpen, moeten de nieuwste versie controleren voordat ze iets aannemen.

Veelgestelde vragen over GLP-1-peptiden

Bronnen

• Drucker DJ (2018). Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metabolism 27(4), 740-756. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.001

• Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. (2019). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism 30, 72-130. doi:10.1016/j.molmet.2019.09.010

• Knudsen LB, Lau J (2019). The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Frontiers in Endocrinology 10, 155. doi:10.3389/fendo.2019.00155

• Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. (2015). Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry 58(18), 7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. (2021). Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine 384, 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

• Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. (2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism 18, 3-14. doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009

• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. (2022). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine 387(3), 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038

• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism 34(9), 1234-1247. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013

• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. (2023). Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. New England Journal of Medicine 389(6), 514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972

• European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatide) EPAR. ema.europa.eu

Dit artikel vat gepubliceerd onderzoek samen ter informatie. Het is geen medisch advies. Alle producten op deze site worden uitsluitend voor laboratoriumonderzoek verkocht en zijn niet bedoeld voor gebruik bij mensen of dieren.